由瑞士肿瘤研究所基金会（IOR）主办的第18届国际恶性淋巴瘤会议（18-ICML）于2025年6月17日至21日在瑞士卢加诺盛大召开。作为全球血液肿瘤领域两年一度的顶级学术盛会，本届会议吸引了来自全球的千余名血液学家、临床肿瘤学家、放射肿瘤学家及基础研究学者齐聚一堂，围绕淋巴瘤疾病机制、转化医学进展及临床诊疗革新展开深度探讨。本届会议上，高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院张永红教授团队携两项创新研究成果亮相口头报告环节，为国际儿童淋巴瘤精准诊疗注入了“中国动力”。

《肿瘤瞭望-血液时讯》

张教授，您团队本次在ICML的儿童淋巴瘤专场中带来了2项口头报告，请您为我们分享一下两项研究的主要内容。在T细胞淋巴母细胞性淋巴瘤（T-LBL）的研究中，发现了NOTCH1融合可能是儿童T-LBL的不良预后生物标志物。您如何看待融合基因检测在儿童淋巴瘤精准治疗中的价值？

张永红教授：非常荣幸能够参加此次ICML大会，卢加诺国际恶性淋巴瘤会议作为全球极具影响力的学术盛会，我们高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院已是多次参与。本次会议，我们带来了儿童细胞淋巴瘤系列研究中的两项重要成果。

第一项研究聚焦于T淋巴母细胞性淋巴瘤（T-LBL）的融合基因特征及其临床意义。我们知道，既往研究对B淋巴母细胞性淋巴瘤（B-LBL）融合基因已有深入认知，但T-LBL因检测技术限制、样本可及性等因素，其融合基因谱系与预后关联研究长期滞后。近期，基于中国儿童淋巴瘤协作组（CNCL）注册的552例T-LBL大样本队列，我们开展了一项研究对其中180例患儿进行融合基因检测。结果显示，SIL::TAL1（22.2%）及MLL（11.1%）等认知相对成熟的基因检出率较高；同时，SET::CAN基因（3.9%）也有一定检出率。

值得注意的是，将融合基因检测结果与临床数据比对分析后发现，传统认知中与不良预后相关的SIL::TAL1等，在当前高强度治疗方案下未显现显著预后不良相关性，这可能得益于当下精准治疗方案的不断优化升级，提示治疗策略优化可能克服部分遗传学风险。

然而，T-LBL总体预后仍劣于B系疾病，表明我们对其的认知仍有待深入拓展。基于此，我们进一步扩大检测范围，在难治复发患者群体中，特别发现了一组发生率较高的融合基因——NOTCH1融合基因（包括IKZF2::NOTCH1、MIR142::NOTCH1、IKZF1::NOTCH1亚型）在难治复发组显著富集，统计学结果明确证实其与预后不良紧密相关，其致预后不良的机制可能与蛋白截断导致下游信号通路异常有关，需进一步基础研究验证。这一全新发现，无论在国内还是国际领域，均属于前沿认知成果，对T-LBL风险分层具有重要价值。此次会议中，我们通过口头报告的形式，在儿童专场与各国学者分享了这一重要研究成果。

另一项研究成果聚焦于儿童间变大细胞淋巴瘤（ALCL）。据CNCL大数据库统计，在2000余例儿童非霍奇金淋巴瘤病例中，儿童ALCL占比达11%。临床实践显示，在以一线BFM99-ALCL方案为基础的改良方案治疗下，可实现95%的三年总生存率以及87%的无事件生存率。然而，BFM99-ALCL方案中关键药物长春花碱因药物可及性问题，在部分中心难以应用，甚至有中心采用B-LBL方案进行非标准治疗，导致复发率高达30%-40%。早在高博成立儿童淋巴瘤科伊始，便已收治多例多次复发的儿童ALCL患者，他们因既往接受过多化疗而耐受性极差，难以继续承受高强度治疗。

此时，随着ALK靶向药物在非小细胞肺癌领域的成功应用，鉴于儿童ALK阳性ALCL存在相同靶点，我们设想能否将该靶向药物应用于此类患者。基于此，我们启动了一项研究者发起的临床研究(IT)，针对难治复发的儿童ALCL患者，摒弃传统的强化疗模式，采用ALK抑制剂联合长春花碱的双联疗法。这一治疗策略展现出惊人的效果，不仅显著提升了治疗的有效性，还大幅改善了患者的耐受性。

截至目前，已有53例患者入组该试验，其中45例患者经过含ALK抑制剂的温和治疗方案后达到完全缓解（CR），总体客观缓解率（ORR）高达88.6%。对于存在中枢神经系统受侵的患者，则采用二代ALK靶向药物，如阿来替尼等可透过血脑屏障的药物进行治疗。此外，5例患者虽达到缓解，但因ALK基因反复转阳考虑预后欠佳，最终接受造血干细胞移植，其余患者通过持续靶向治疗均达到完全缓解且避免了移植。这一成果为难治复发的儿童ALCL的治疗领域提供了全新思路，同样将在本次大会上进行了口头汇报，以期推动该领域治疗策略的优化升级。未来，我们将继续深化相关研究，并推动更多精准治疗手段的临床转化，以期改善中国乃至全球儿童淋巴瘤患者的长期生存质量。

《肿瘤瞭望-血液时讯》

您刚才提到，在复发或难治性儿童ALK+ALCL的研究中，ALK抑制剂联合或不联合长春花碱治疗的总体缓解率达88.6%，且安全性良好。您认为这一结果对儿童淋巴瘤的靶向治疗模式有何革新意义？此外，研究要求CR后继续用药2年，请问其背后的临床考量有哪些？

张永红教授：作为儿童非霍奇金淋巴瘤中较常见的病理类型，ALK阳性ALCL的标准治疗长期依赖于以长春花碱为核心的联合化疗方案，然而难治复发病例往往因化疗耐受性显著下降而陷入治疗困境。

针对这一临床痛点，本研究创新性地构建了ALK抑制剂与长春花碱的协同治疗方案。这一治疗理念不同于既往欧洲所尝试的单纯ALK靶向治疗模式，后者虽能快速诱导缓解，但一旦停药，疾病极易复发，提示单用靶向药物难以实现长期控制。本研究方案则通过药物联合机制实现了治疗策略的突破性进展：长春花碱在该方案中可发挥双重作用，既作为传统化疗药物直接杀伤肿瘤细胞，更通过诱导树突状细胞分化成熟，重塑肿瘤微环境，从而针对性地克服儿童期该肿瘤易复发的生物学特性。

此外，对于化疗耐药或不耐受的特殊群体，则采用靶向药物联合维持治疗策略，在ALK基因检测转阴后继续为期2年的巩固治疗，形成"诱导-维持"的全病程管理模式，为淋巴瘤的临床治愈提供了新的科学解决方案。

《肿瘤瞭望-血液时讯》

ALCL研究中，克唑替尼耐药患者换用阿来替尼后有7例缓解，且中枢神经系统复发患者接受阿来替尼治疗也取得较好疗效。您如何看待ALK抑制剂的‘序贯治疗’策略，选择药物时有哪些具体考量？基于本研究和国际进展，您对中国儿童ALCL未来的诊疗模式有何展望？

张永红教授：ALK阳性ALCL的临床治疗已历经十余年发展，尽管ALK抑制剂在全球范围内的应用显著改善了患者预后，但单药治疗仍面临停药后高复发率的临床挑战，未能实现真正意义上的疾病根治。本研究团队提出的创新性治疗方案则突破了传统治疗范式。此外，考虑到ALK抑制剂在儿童中的应用经验相对有限，且可能出现严重的胃肠反应，尤其是对于免疫缺陷患者存在较大风险。

为应对这一挑战，我们团队建立了基于治疗药物监测的个体化给药策略：采用剂量爬坡策略，逐步增加药物剂量，并通过血药浓度监测确定患者对药物的敏感性，确保在较低剂量下即可达到有效治疗浓度，从而提高治疗的耐受性和疗效。

对于伴中枢神经系统侵犯的复发难治病例，我们团队通常直接采用可穿透血脑屏障的阿来替尼或色瑞替尼等二代ALK抑制剂。针对一代ALK抑制剂耐药的情况，则升级为二代或三代ALK抑制剂，通过序贯治疗以克服耐药。尽管耐药代际演变导致缓解持续时间呈缩短趋势，但仍可通过异基因造血干细胞移植实现免疫重建并获得持续缓解。

《肿瘤瞭望-血液时讯》

作为全国儿童淋巴瘤协作组（CNCL）组长，您在儿童淋巴瘤领域有着丰富的研究经验和卓越的成果。能否分享一下，在本届ICML会议中，您重点关注了哪些领域进展？随着精准医学和新兴技术的发展，您认为未来儿童淋巴瘤领域哪些研究方向最具潜力和价值？

张永红教授：参加EHA、ICML等国际学术会议，始终是我们获取前沿诊疗进展、推动学科发展的重要途径。在儿童淋巴瘤治疗领域，尽管传统化疗方案因患儿较好的耐受性和临床疗效长期占据主导地位，但随着细胞治疗技术和分子靶向药物的突破性进展，治疗模式正经历从"高强度化疗"的全覆盖向"精准治疗"的个体化范式转变。

近年来，以嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗为代表的新兴疗法在复发难治性淋巴瘤中展现出显著疗效，但其在儿童中的临床应用仍面临诸多挑战。本中心曾尝试采用CD19 CAR-T治疗复发/难治伯基特淋巴瘤及T细胞淋巴瘤等病种，实践中观察到细胞扩增失败、疗效不足及骨髓抑制等瓶颈问题。此外，肿瘤微环境的不良状态也将对CAR-T细胞治疗效果产生负面影响。而近期国际会议传递的前沿研究恰好涵盖了上述瓶颈问题，如CAR-T细胞治疗先驱Carl June教授团队提出的"装甲型CAR-T（huCART19-IL18）"概念，通过修饰CD19 CAR-T细胞以分泌白介素-18（IL-18）分子，既可增强效应细胞的杀伤活性，又能重塑免疫抑制性肿瘤微环境，这种"双管齐下"的策略为突破现有治疗局限提供了新思路。

随着精准医学理念的深化，前沿技术正逐步惠及特殊人群。对于化疗耐受性差的幼龄患者或老年患者，基于分子通路的靶向治疗可避免传统化疗的毒副作用，通过"靶向打击"实现高效低毒的治疗目标。因此，未来治疗方向应聚焦于分子通路解析与多模态治疗整合。通过深度解读肿瘤信号传导网络，精准识别驱动疾病进展的核心通路，有望实现靶向药物的协同应用，从而阻断肿瘤细胞逃逸机制。目前，本中心已建立分子诊断指导下的个体化治疗体系，通过开展"分子查房"对每位患者进行动态信号通路监测，在整合诊断和精准分层基础上，高效实施药物联合策略。这种将分子生物学研究与临床治疗深度融合的实践模式，不仅显著提升了难治复发患者的缓解率，更实现了治疗精准度的跨越式提升，标志着儿童淋巴瘤治疗正从经验医学向基于机制理解的精准医学时代迈进，为攻克难治领域难题开辟了新路径。

专家简介

张永红 教授

高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院

主任医师，教授，高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院医疗院长兼儿童血液/肿瘤科主任，学科带头人。原首都医科大学附属北京儿童医院淋巴瘤科主任。

从1983年进入北京儿童医院血液科，从事儿童血液肿瘤临床工作40余年，擅长各种儿童血液及肿瘤性疾病的诊治，2003年牵头创建了北京儿童医院淋巴瘤专业并成为该专业学科带头人，2017年牵头成立全国儿童淋巴瘤协作组并担任组长。率先在国内应用国际接轨的精细分层化疗方案，使儿童淋巴瘤治愈率总体提升至80-90%。担任多项省市级以上科研课题，在Blood及Blood Advance等国内外专业杂志发表相关论文120余篇，撰写专业书籍10部。1999-2004多次在美国St. Jude儿童肿瘤研究院、香港中文大学威尔斯亲王医院儿童肿瘤中心、美国MD.Anderson癌症中心的儿科做访问学者。

社会兼职：

全国儿童淋巴瘤协作组（CNCL）的组长；

《中国小儿血液与肿瘤》杂志副主编；CSCO抗淋巴瘤联盟儿科学组副组长；

王凯 教授

北京高博博仁医院
儿童血液/肿瘤科病区主任

副主任医师 医学博士

中国医药教育协会造血干细胞移植及细胞治疗专委会委员

北京慢性病防治与健康教育研究会儿童出凝血专业委员会委员

中国罕见病联盟罕见肿瘤专委会委员

发表第一作者论著9篇，SCI论著1篇，参编《胡亚美实用儿童血液与肿瘤学》等多部专业著作，主持河北省科技厅项目1项。对儿童难治血液肿瘤治疗相关多次入选ASH壁报交流，并在国际淋巴瘤大会进行口头交流。

主要方向为儿童血液肿瘤性疾病的整合诊断及综合治疗，尤其难治性血液肿瘤性疾病的造血干细胞移植、细胞免疫治疗。

李洋

北京高博博仁医院

硕士研究生毕业，北京高博博仁医院高博诊断中心分子诊断实验室。分子生物学领域工作10余年。参与发表多篇国内外学术论文；参与多项研究成果于欧洲血液学年会（EHA）、美国血液学年会（ASH）、国际恶性淋巴瘤大会（ICML）汇报及展示。

（内容来源：《肿瘤瞭望–血液时讯》编辑部）